细胞器网络是损伤修复和再生的关键参与者，但细胞器网络具有复杂的相互作用机制，有效干预细胞器网络具有挑战性。

2024年4月19日，上海交通大学崔文国团队发表题为《of via》的研究论文，基于电磁学规律，构建了一种基于生物材料的物理/化学限域装置。

该装置通过导电螺纹微针系统联合限制电和生物因素，实现细胞器网络的双重定位和调控。该系统独特的物理性质可以通过电磁定律精确定位病变并限制电流流向患病细胞。激活动态范德华力以释放功能化的水凝胶微球。随后，通过增加线粒体ATP供应到内质网（ER）并阻断钙离子通过微球从ER流向线粒体，激活线粒体-ER。网状复合体的协同靶向作用有效恢复患病细胞的生命活动。

细胞器是参与细胞稳态和功能的亚细胞结构。由磷脂双层膜分隔的细胞器区域具有高度动态性。细胞器网络通过建立和维持膜接触位点（MCS）而形成，这些位点可以有效地进行物质和信息的快速交换。先前的研究已将MCS与各种人类疾病联系起来；因此，这些结构受到越来越多的关注。它们对细胞凋亡、免疫反应、细胞器动力学/性能以及离子和脂质稳态的影响已得到充分证实。因此，基于细胞器功能调节相互作用网络是再生医学的重大突破。

促进损伤组织的原位修复再生，精准调控病变细胞的生理功能，恢复其正常生命至关重要。此外，作为病变细胞生理功能恢复的直接参与者，细胞器网络在组织修复再生的复杂生物过程中发挥着至关重要的作用。过去几年，研究人员重新定义了我们对这些细胞器网络之间的连接如何协调细胞器功能的认识。因此，以细胞器网络为调控靶点，调控细胞的生命活动，进而实现受损组织的修复再生，将为下一代再生医学材料的开发带来启发。

到目前为止，已经开发出各种能够定位和调控细胞器功能的生物材料来解决骨关节炎(OA)患者软骨细胞的生理功能障碍。然而，更深入的基于细胞器的研究表明，软骨的修复和再生发病机制是细胞内细胞器网络内高度协调的过程。因此，需要更加多样化的调控方法来补充传统的生物材料，以靶向和调控细胞器网络。近年来，研究人员还开发了各种物理疗法来改善例如，电能——最常用的激活软骨细胞活性的物理因子——有效地增加细胞增殖并刺激与关节软骨细胞外基质相关的分子的合成，如II型胶原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖。

基于电能对软骨细胞的积极作用，研究人员开发了多种具有压电特性的生物材料来实现关节腔内软骨细胞的电刺激治疗。作为一种有前途的调控细胞器的手段，电能有望通过将这两个过程无缝结合来实现细胞器网络的调控。然而，目前的电疗装置无法控制电流路径，难以有效刺激软骨组织。因此，需要结合能够定位和调控细胞器功能的生物材料。可控电刺激通过协同调控软骨细胞和细胞器的相互作用网络，将成为治疗骨关节炎的一种具有重大发展潜力的新型生物材料体系。

导电中药微针是基于传统中医原理而研发的创新型可控电刺激系统。该系统利用金属中药微针以微创方式穿透人体组织，能够准确定位病变细胞，并利用金属的电导性将电流精确地引导至病变部位，确保成功输送精确控制的电流。这种方法大大提高了电疗的效果，并减少了不良反应。虽然利用导电中药微针将可控电流引导至病变细胞具有基于电刺激调控细胞器的潜力，但其结构简单、调控能力有限，不适合解决复杂的软骨微环境和软骨细胞内错综复杂的细胞器相互作用网络。因此，需要通过结合生物材料对传统导电中药微针的功能进行改造，实现对软骨细胞的定位和调控，旨在实现可控电刺激与通过生物调控定位相结合。最终目标是为这些功能化的导电中药微针配备多重调控功能的系统。 这些功能化的导电中医微针可以有效调节复杂的细胞器网络。

目前，功能性水凝胶微球是软骨损伤原位修复再生的优良生物材料。软骨细胞退行性损伤的机制已比较成熟。OA是一种与衰老有关的疾病，细胞衰老导致线粒体呼吸链受损，阻碍了足够的三磷酸腺苷（ATP）合成和运输到内质网（ER），导致内质网缺乏足够的能量完成蛋白质折叠，导致异常蛋白质的积累，引发内质网应激。反过来，这种应激会诱导过多的Ca2+释放，通过MCS将Ca2+运送到线粒体，刺激细胞色素C（Cyt-C）释放，诱导软骨细胞凋亡。

科研人员研发出多种功能性水凝胶微球，以决定软骨细胞的定位调控，促进软骨修复再生。然而，若不能打破线粒体与内质网之间的恶性循环，不能恢复细胞器网络的正常生理功能，若不能很好地控制细胞器的功能，就很难有效抑制病灶内软骨细胞的凋亡，导致软骨修复不良。因此，我们以细胞器间复杂的相互作用机制为靶点，设计了一种具有多重调控功能的导电微生物针与水凝胶微球复合体系，可以有效帮助决定细胞器网络的定位调控。此外，该复合体系可以提高对病灶内软骨细胞凋亡的抑制效果，促进软骨组织的原位修复再生。

带有物理/化学约束装置的导电 ST 针系统示意图（来源：）

本研究作者基于电磁原理构建了一种基于生物材料的物理/化学约束装置，将电学和生物因子共同置入导电螺纹微针（ST-）系统中，实现对细胞器网络功能的双重定位调控。利用系统独特的物理性质，通过电磁原理精确定位病灶并将电流路径约束到患病细胞中，此外，还激活动态范德华力以释放功能化的水凝胶微球，最终同时实现电能和水凝胶微球的局部调控。该系统通过电能快速改善线粒体呼吸链的性能，增加线粒体对内质网的ATP供应，从而抑制内质网应激。

反过来，功能化水凝胶微球释放生物因子，阻断内质网与线粒体之间的钙通道，进而抑制线粒体释放凋亡因子，通过调控增加患病细胞的活性，促进其修复。首先，基于苯硼酸（PBA）修饰的聚乙烯亚胺（PEI-PBA）与小干扰RNA（）在水溶液中的自组装，制备负载调控基因。随后，利用微流控技术将负载的纳米粒子与甲基丙烯酸酯化透明质酸（HAMA）结合，制备光交联的功能化水凝胶微球。最后，将先前研制的热敏粘合剂将功能化水凝胶微球负载到ST-的螺纹槽上，进而构建导电的ST-系统。通过螺纹槽和粘合剂凝胶的双重保护，导电的ST-系统可以顺利地携带功能化水凝胶微球穿透物理屏障并将微球递送至病变部位。 此外，金属ST将电能传输至病灶部位，通过电能与功能化水凝胶微球的协同作用，使线粒体-ER复合物恢复正常的生理功能。

该系统还能有效抑制软骨细胞凋亡，此外，体内/体外实验表明，导电ST-能将电能及功能化水凝胶微球精准传送至软骨基质深层的软骨细胞，从而有效调控细胞器网络，抑制软骨细胞凋亡，改善软骨细胞生理功能，缓解OA病情进展。

参考消息：

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