公元224年，波斯贵族阿尔达希尔灭亡了帕提亚帝国，建立了波斯帝国的萨珊王朝。萨珊王朝继承了帕提亚帝国和罗马的传统，在亚美尼亚、小亚细亚、叙利亚边境与罗马展开了针锋相对的斗争。公元231年，阿尔达希尔一世上书罗马皇帝亚历山大·塞维鲁，要求罗马军队撤出亚洲，长达400年的罗马-波斯战争正式开始。

232年，萨珊波斯与罗马开战，击败罗马军队，并通过和约获得亚美尼亚。

公元256年，萨珊王朝国王沙普尔一世率领2.3万大军围攻罗马防守的东部重镇杜拉欧罗普斯，沙普尔凭借精湛的攻城技巧，成功夺取该城（杜拉欧罗普斯围城战）。

公元260年，沙普尔一世在埃德萨战役中与罗马军队交战，大败罗马军队，俘虏了罗马皇帝瓦勒良。如今，波斯波利斯附近仍有一块纪念这次胜利的摩崖石刻，上面有一块巨大的浮雕，描绘的是瓦勒良跪地为沙普尔一世骑马垫鞍的情景。此战后，萨珊王朝一度占领了小亚细亚东北部的卡帕多细亚。但萨珊王朝与罗马的争端，如同帕提亚帝国一样，是一场拉锯战。罗马皇帝戴克里先和君士坦丁都曾出兵波斯，但均未取得重大战果。

公元286年，罗马在亚美尼亚策动起义，迫使萨珊王朝撤退并失去了底格里斯河以西的土地。

公元362年，罗马皇帝尤利安动员全国，并于公元363年率领强大军队进入波斯，攻打泰西封，取得泰西封之战的胜利。然而他未能成功攻下该城，并在过渡时期的萨迈拉之战中被沙普尔二世的军队重创，尤利安本人也在战中阵亡。

公元375年以后，罗马帝国忙于对付哥特人等日耳曼蛮族的入侵，无暇向东方进发；波斯也因正在抵抗匈奴和白匈奴的入侵，无力继续挑战罗马。

公元476年，罗马帝国被蛮族所灭亡，以君士坦丁堡为都的东罗马帝国继续占领着巴尔干半岛、中亚、亚美尼亚、叙利亚、巴勒斯坦、上美索不达米亚、埃及、利比亚等地区，是一个横跨三大洲的大帝国。

487年，萨珊波斯国王科巴德一世上台，他雄心勃勃，梦想重现先祖的辉煌，率领波斯人、匈奴人和阿拉伯人组成的联盟，从拜占庭帝国手中夺取了上美索不达米亚和亚美尼亚。

502年，联军再次围攻阿米达城，经过80天的激战，攻占了该城，并击退了拜占庭军队的反攻。

505年，双方讲和，拜占庭以1000磅黄金的代价收复了阿米达城，双方保持了原有的边界，保持了20年的和平状态。

527年，拜占庭皇帝查士丁尼一世去世，其侄查士丁尼继位。为恢复罗马帝国昔日的疆土，他对内推行改革，加强中央集权，积极向东西两边扩张，其东征再起罗马-波斯战争。此后100年间，拜占庭帝国与萨珊波斯帝国为争夺霸权进行了五次大规模战争。

第一次战争：528-531年。新加冕的皇帝查士丁尼一世在位二十七年，任命22岁的贝利萨留为东征大元帅。528年，波斯主动出击，令扎基斯将军率领三万大军向拜占庭军队发起猛烈进攻。529年的第一次涅阿比斯之战，拜占庭军队大败，攻占了美索不达米亚平原上的战略要地达拉城。530年的达拉之战，波斯军队彻底溃败。随后从叙利亚沙漠发动的多次进攻也在贝利萨留的巧妙反击下失败。531年的卡利尼库斯之战，波斯大败贝利萨留的太平洋军队。532年，双方讲和。 拜占庭宫廷撤回了其在达拉的驻军，并向波斯支付了1000磅黄金。

第二次战争：540-545年。540年，库思老一世​​率军从都城泰西封出发，对拜占庭幼发拉底河防线发动突然袭击，先后攻下希拉波利斯、哈尔基斯，并攻入叙利亚首都安条克。经过激战，波斯攻占该城，并大肆烧杀抢掠。拜占庭在哈尔基斯的要塞佩特拉也在541年被波斯军队占领。543年，库思老一世​​趁拜占庭帝国内讧之机，入侵亚美尼亚，全歼前来进攻的3万拜占庭军队。544年，库思老再次亲自率军远征上美索不达米亚，围攻都城尼德萨数月，无功而返。 545年，双方签订了为期五年的停战协议，拜占庭收复了波斯占领的全部领土，并支付了2000磅黄金的赎金。

第三次战争：549-562年。547年，库斯老一世出兵入侵科尔基斯王国，占领了佩特拉要塞。549年，查士丁尼一世应科尔基斯人的邀请，派大军攻打佩特拉要塞。经过三年的断断续续的进攻，拜占庭军队夺回了佩特拉要塞，波斯军队伤亡惨重（佩特拉围城战）。554年，拜占庭军队在奥诺古里围城战中惨败，高加索主将贝萨斯被马丁取代。555年，萨珊王朝大将纳乔拉甘率领六万大军围攻拜占庭人控制的法尔塞斯，被马丁的反攻击败（法尔塞斯围城战）。 562年，双方再次议和，波斯放弃对科尔基斯的领土要求，拜占庭每年向波斯支付磅黄金，有效期50年。

第四次战争：571-591年。571年，查士丁尼二世停止向波斯支付年金，库斯老一世借口敌人违反契约，率军攻打达拉，激战五个月后攻入城内，波斯获得4万磅黄金后撤兵。586年，拜占庭帝国叛乱，拜占庭皇帝莫里斯一世麾下名将菲利皮库斯在索拉库姆战役中大败波斯军队。589年，波斯爆发内乱，拜占庭皇帝莫里斯一世派出7万大军，助库斯老二世夺取王位。 591年，拜占庭军队在幼发拉底河畔的巴拉拉图斯河之战中大败波斯军队，杀死篡位者，攻占泰西封，帮助库斯老二世登上波斯王位。波斯将亚美尼亚大部分地区和高加索伊比利亚的一半割让给拜占庭，并签订了“永久和平协议”。

第五次战争：603-631年。库斯老二世趁拜占庭内乱之机，于606年派遣大军西征，战争再度爆发。经过九个月的战斗，波斯军队攻占了达拉城。608年，波斯军队分成两路西进，一路攻占卡帕多细亚、比提尼亚、卡拉奇亚，一路攻占卡尔西顿城，并联合阿瓦尔人和斯拉夫人威胁君士坦丁堡。此时，拜占庭内战正酣，波斯军队于609年直入叙利亚，611年攻占安条克，613年攻占耶路撒冷，洗劫一空。 616年，沙赫巴兹率领波斯军队入侵埃及，攻占亚历山大，并于619年征服整个埃及。与此同时，另一支军队前往小亚细亚，到达博斯普鲁斯海峡，再次威胁君士坦丁堡。至此，波斯的版图达到顶峰，萨珊王朝的势力也达到了前所未有的高峰。617年，波斯军队再次攻占卡尔西顿，并与蛮族联合攻打君士坦丁堡。

620年，沙赫巴兹从埃及赶赴卡尔西顿参加君士坦丁堡围城战（君士坦丁堡战役）。海军攻势受挫后，双方达成停战协议。拜占庭皇帝希拉克略趁着停战之机，做好各项准备。622年，他亲自率军避开正面敌军，乘战船出其不意地登陆小亚细亚的伊苏斯港。

波斯军慌忙出兵伊苏斯，波斯军大败波斯军（伊苏斯战役），乘胜收复失地，占领了科尔基斯、亚美尼亚、阿特罗帕特尼米迪亚等地。到625年，希拉克略平定了小亚细亚西部。公元625年，希拉克略进军至萨珊波斯人控制的高加索地区，凭借内线优势逐一击溃沙欣、沙普坎的军队后，又对波斯名将沙赫巴列兹的军队发动奇袭。最终，波斯三路军队全部溃败，损失数万人（阿里奥维图斯战役）。同年，希拉克略在奇里乞亚大败沙赫巴列兹（萨鲁斯河战役）。

626年至627年，双方不断交战。626年，波斯-阿瓦尔联军进攻拜占庭，在君士坦丁堡之战中惨败。627年12月，希拉克略在尼尼微之战中重创了萨珊波斯的精锐部队。628年，波斯发生政变。631年，科巴德二世与拜占庭议和：波斯归还前朝占领的拜占庭领土，释放战俘，归还从耶路撒冷掠夺的“圣十字架”，归还从拜占庭掠夺的所有财物，偿还数年的军费。波斯空手而归，一无所获。