编者按：不久前，国家局举办了ICH指导原则培训，阳光诺和注册部同事精心编写了每日问答部分的文字版。与同行分享。再见，今天我会推送文字版的讲座内容。
第1部分 M4的基本概念
M4的基本概念，首先，M4是ICH指导原则的一部分。它是综合主题的第四个通用技术文件（），简称M4 CTD。它包括我们的质量 ()、安全 () 和有效性部分。我们来看看这个金字塔结构。从下到下，呈现出标准的金字塔结构。这也是一种渐进的关系。那么我们就用临床专业知识来谈谈这种渐进的关系。模块5是从临床临床报告到临床总结。临床总结是临床信息的详细总结，临床回顾是这些临床发现的总结。对药物和其他相关信息的简短讨论和讨论，对药物预期用途的益处和风险的分析，以及描述这些研究拟议标签内容的分析。那么我们来看看模块一。模块一是个性化文档，承载了各监管机构所需的药品主要信息和行政管理信息，适合不同的监管要求。当然，每个国家的审查模式是不同的。美国普遍采用自下而上的审查模式，而欧盟则采用自上而下的审查模式。
第二部分，我想跟大家分享一下我总结的M4的三个特点。首先，它是一种通用文件格式。为什么说它是通用文件格式？由于它具有固定的粒度文件和组织结构，因此包含五个模块，从模块一、模块二2.1至2.7、模块三3.2.S和3.2.P、模块四和模块五非临床和临床报告。那么我们还可以看到，3.2.S有7层文件粒度，3.2.P有8层文件粒度。这些文件粒度是固定的，无法更改。当然，模块之间的信息可以相互引用。当然，我们有一些品种，比如我们的复方疫苗、我们的疫苗以及一些多组分疫苗，比如联合疫苗。比如我们的ADC需要针对这些品种分别提交Part S文件，还有一些佐剂，比如说到疫苗中的佐剂，它们在S部分和M4部分，S部分还有我们的非临床部分。我们的证明文件中也有相关的描述。您可以仔细阅读以下内容。在这些通用的细化文件下，每个监管机构还有一些区域性文件要求，例如第 3.2.R 部分。在我国，新办法实施后，生物制品注册、分类和申报需要提供证明文件。数据要求特别细化了第 3.2.R 部分。第二个特点是，由于这些通用的文件格式，我们的注册申请人向药品监管机构提交注册申请时有了一个重要的媒介。当然，该介质并没有规定注册申请所需的具体信息。研究数据。第三个特点是满足全生命周期管理的要求。药品整个生命周期的安全性信息、有效性信息和质量可控性信息的研究信息都根据这个颗粒状文件不断更新，保证了我们数据的可追溯性和完整性。
第三部分 M4模块1申请文件相关要求
我重点介绍一下我国模块1文件的相关要求，特别是新措施实施后的要求。
我们目前的模块一文档是按照产品信息、应用信息、全生命周期管理信息、申请人信息的思路来编写的。首先向大家强调一下，模块一是一个框架文档。您的详细要求，例如我们的沟通、药物警戒和风险管理、临床试验过程管理信息，包括我们的上市后研究，都在具体的支持文件中进行了解释和要求；其次，它是一个动态更新的文件，我们的前期研发、注册、上市后研究都需要依靠这个文件作为载体来动态更新。那么我们来详细介绍一下模块一的具体内容：
1.1 申请表
这里有两张截图，一张是国内生产的申请表，一张是海外生产的临床试验或上市许可申请表。这个在我们国家局的网站报价软件里有，大家可以关注一下。
1.2 解释信
解释信类似于来自美国 FDA 或欧盟的信息信封。主要承载该药品的主要信息及国内外上市进展情况、注册分类及依据、申报事项及相关配套研究，以及我国新措施的实施情况。加快上市注册流程申请的相关内容，以及根据品种的个体要求需要其他特殊说明的相关信息。
1.3是产品信息相关材料
1.3.1为说明书，包括试验药品说明书和已上市药品说明书。首先，说明书包括有关药物安全性和有效性的重要科学数据、结论和信息。用于指导安全、合理用药。这也是我们需要批准的最终批准文件。同时，我们的指令有一个根据指令格式不断改进的阶段性过程。在征求意见的过程中，很多同事也问到为什么要把在研药的说明书和上市药的说明书分开。这反映出我们的指示是一个阶段性的工作。它是从临床阶段开始写的，符合我们从头到尾的理念。
1.3.2是包装标签。
1.3.3 指产品质量标准和生产工艺。其中，化学药品申请上市注册时需要提交生产工艺信息表和产品质量标准，生物制品需要提交生产/检验规程和产品质量标准。
1.3.4为临床试验相关信息。本部分主要适用于临床试验应用。它包括临床计划和方案、知情同意书样本和研究者手册。提交临床试验申请时，模块5不适用。 、1.3.4载有我们的临床试验计划等相关信息。
1.3.5为药品通用名审批申请材料。新《办法》实施后，按照新《办法》的要求，对于上市申请时未列入药典或注册标准的药品名称，申请通用名审批时，通用名名称批准文件由药品审评中心报送药典委员会。批准后，药典委员会将最终信息报送药审中心。然后按照《办法》的要求，对于药品通用名审批申请材料，这部分材料置于第1.3.5项下。
1.3.6是检查相关信息，包括我们目前的开发检查和生产现场检查相关信息，以及检查报告。
1.3.7疫苗生物安全和环境影响评价，这部分的申请信息要求在我们模块1文件的附件中有具体说明。
1.3.8 产品相关证明文件，包括原材料和辅助包装件的证明文件。我们对原辅材料的证明文件按照新《办法》的相关要求进行。新《办法》规定，原料药、药用辅料、药包材可以在注册平台注册，也可以与制剂一起提交。这两种情况，对于在注册平台注册的原包装和辅助包装，都需要提交使用授权书。对于与准备工作一起提交的内容，您可以提交我们的合同或发票以及合法来源证明。
1.3.8.2 专利信息及证明文件。这与原2019版模块1无异。这里强调，专利信息及证明文件中提交的声明需要注明侵权造成的责任由申请人本人承担。
1.3.8.3 特殊药物研发项目批准文件。对于麻醉药品，报送时须提交研发项目批准文件。
1.3.8.4 商标信息及证明文件。申请新药品商品名的，应当提交商标注册证。
1.3.8.5 参考药源证明文件。这里的人们也很多询问这个文档提供了什么样的文档。比如我们的参比制剂或者药物阳性对照药，可以提供这些来源证明文件。发票，类似这样。
1.3.8.6 与药物临床试验相关的文件，包括我们的临床试验通知和我们的临床试验平台注册号、BE注册号。
1.3.8.7 研究机构资质证明文件。这里有一个比较大的调整。从2019年的模块1文件到今年的2020年的模块1文件，我们取消了委托研究合同的要求，但取消了非临床安全性的要求。进行评估试验的研究机构必须提供证明符合GLP的文件。
1.3.8.8 药械组合产品的相关证明文件。
1.3.8.9 药品上市、销售许可证明文件。 1.3.8.10 药品变更许可证明文件。这两个文件中，我们后续的验收指南中有相关的具体要求。这是允许药品上市和销售的文件 1.3.8.9。我跟大家说明一下，我们新办法《化学药品注册分类及申报资料要求》的配套文件中，境外生产的仿制药，境内外同步开发的，必须提交临床申请。是的，您可以免除提交 CPP 文件。关于允许药品变更的证明文件的详细要求，请遵循我们的《上市后变更受理审查指南》。
1.4 申请状态。
申请状态可以看到包括我们之前的审批情况，包括从研发到注册到上市后研究。该产品从注册到最终退出市场的整个生命过程的所有信息都可以在该模块下呈现。
1.5加快药品上市注册申请程序。
加快上市注册申请进程，实际上是实施创新驱动战略的重要举措。新修订的《办法》明确了面向临床的药物创新。对于符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物。 、附条件批准、优先审批、特别审批程序。具体要求请参见《突破性治疗药物审评工作程序》等三个文件公告，即我们2020年发布的第82号公告。公告中有详细的程序。要求和申请要求
1.6 沟通会议。
此次沟通会在新《办法》中还明确：申请人可以就临床试验申请前、临床试验过程中以及上市申请关键阶段的重大问题与中心进行沟通。当然，在药品注册过程中，药审中心也可以根据工作需要组织与申请人的沟通，所以这是一个双向的过程。沟通不仅服务于行业，也更科学地履行监管职责，特别是我们60天默认许可实施后，我们证明了沟通在确保受试者安全、确定临床试验申请材料完整性、以及进行临床试验的可行性。具体程序和要求在沟通管理办法中明确。人们经常会问这个通信，什么样的应用必须通信，什么样的应用不能通信。结合50号公告的背景，我们未来也做了一些相关的研究。今后您可以关注我们发布的相关常见问题，或者相关通知。
1.7 临床试验过程管理信息
临床试验过程信息化管理得到加强。这是我们临床试验的流程管理。新《办法》要求临床试验过程中增加适应症、临床试验方案变更、非临床或药学变更或新发现等提交补充申请，新《办法》中有具体规定，但对于我们来说1.7.3、调整临床试验计划暂停或终止药物临床试验，它包括两个方面，第一是申办者主动暂停，第二是被动暂停，所谓主动暂停，是指申办者发现对药物临床试验过程中存在的安全问题或其他风险，积极调整，暂停或终止药物临床试验。这种情况其实是在1.4中出现的。可以在2中解释，但是被动暂停，即监管机构要求暂停呢？例如，申办者未按要求开展临床试验，或者临床药品存在质量问题的，监管机构可以制止、要求调整临床试验计划、暂停、终止临床试验。这种情况属于第 1.7.3 项。下面解释一下。
1.8 药物警戒和风险管理。
药物警戒和风险管理是基于保护受试者安全，通过风险监测、识别、评估和控制等一系列措施建立的药物警戒和风险管理的具体要求。这包括药物开发期间的安全更新、其他潜在严重的安全信息和风险管理计划。事实上，对于DSUR报告，该方法要求申办者在CDE网站上提交。 DSUR报告的具体要求可以参见我药审中心2020年第20版《研发期安全性更新报告规范》。显然，也适用于E2F的要求，并且对于药物临床试验过程中发生的疑似和非预期的严重不良反应以及其他潜在严重安全风险的信息，药物临床试验过程中安全性的具体程序和要求应在《性信息评估与管理标准》中予以明确。另外，我们可以看到，1.8部分没有包含在内，因为它需要通过药物警戒电子系统PV系统提交，所以没有包含在1.8部分中。对于风险管理计划来说，风险管理计划是识别和描述药物的重要方面。识别风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息，然后提出与风险相匹配的药物警戒活动和风险最小化控制措施。事实上，当药品注册申请获得批准时，就意味着申请人提交的风险管理计划已获得批准。申办者还需要严格执行上市后风险管理计划中的药物警戒活动和风险最小化控制措施。同时，该文件也是动态更新的，保荐人有责任确保风险管理计划中的风险信息及时更新。始终实施适当的药物警戒活动和风险最小化控制，以确保产品的益处大于风险。
1.9和1.10分别是上市后研究和上市后变化。
上市后研究和上市后变更是两个不同的概念。上市后研究是对药品上市后的安全性、有效性和质量可控性等数据的进一步确认和积累，必要时会体现在我们的审批文件中。至于上市后的变化，则强调药品安全性、有效性、质量可控性变化带来的一些风险和影响。实行分类管理，包括审批变更、备案变更、报告变更。当然，改变并不仅仅是为了改变。此次改变是为了更好地提高药品的安全性、有效性和质量可控性。事实上，《办法》第七十六条也规定持有人应当主动对药品进行上市后研究。药品的安全性、有效性和质量可控性得到进一步确认，加强上市药品的持续管理。持有人需按照批准文件中的上市后研究要求，在规定期限内填写并提交补充申请备案或报告。同时，持有人应当继续对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性进行研究。根据相关数据及时补充申请备案或报告。
1.11为申请人及生产企业的证明文件。
新《办法》实施后，我们的申请人和生产企业在受理申请时必须提交我们的生产许可证。事实上，46号公告也已经发布。新办法实施后，特别是我司委托生产，持有人还需要取得相应范围的生产许可证。
1.12 小微企业
这是按照我们工信部的要求，符合小微企业的标准，可以免收注册费的。当然，指的是创新药。
让我为您提供所有模块 1 文件的最终摘要。首先，这个模块1文件是申请人申请的药品的信息。它承载着药品注册各阶段、临床上市及变更申请可能涉及的注册信息。到达的。第二个方面是它是一个动态更新的文件，它是我们整个生命周期管理的一个工具。正如您在我们的模块 1 文档中看到的，还有一个“如果适用”条款。 “适用”实际上是指申请人必须根据所申请药品的特点、申报事项，并与我国药品生命周期管理要求相结合。 ，选择要提交的适当文件。这些文件不是独立的。例如，临床应用必须涉及一定数量的文件到一定数量的文件，而上市申请必须只涉及哪个文件到哪个文件。是根据你的品种情况来写的。如果不适用，可以注明。其次，它规定了我们内部审查的要求。我们的监管机构批准的文件可以由我们的监管机构进行内部审查，申请人不会被强制提交。三是对我们的证明文件的公证认证提出了要求。也就是说，如果符合WHO格式，就不需要公证认证。
问答部分
1、补充申请信息格式是否遵循M4规定或原《药品注册管理办法》第28号令的规定？
显然，在新的上市后变更管理措施出台之前，我们仍然沿用28号令附件4的备案要求。
2、外购原材料，原材料均已注册。申请制剂时原料部分如何填写？
其实刚才的视频也介绍了如何提交原辅包相关的审核。您可以使用已注册的原辅包。也就是刚才问题提到的注册原辅包的选择。那么其实这个时候你已经交了授权书，并且你在我们平台上已经有了原辅包的申请材料，这些材料都是和过去准备审核过程中直接相关的，所以S部分（3.2.S）在准备过程中您只能提交3.2.S（口误）和3.2.P部分。
3、API的M1和M4的要求能否明确一些？
事实上，新办法实施后，我们的相关文件也已经有了明确的解释。 API也必须按照M4 CTD的要求编写。模块1中有很多文档实际上并不适用于API。但原料药中的管理信息相关证明文件的要求参见模块1，药品部分的信息模块2和3.2.S需要原料药申请人按要求编写。对于我们的非临床部分和临床部分，API是不涉及的。
4.一种新的生物制药药物计划用于两个适应症。申请IND时可以使用一套CTD文件吗？还是每个指标都需要单独提交？如果有两个配方规格，提交一套CTD文件可以吗？我认为这个问题对我们新方法中的新适应症有相关要求。药物临床试验期间出现的新适应症需要单独提交IND申请。当然，比如我们的证明文件，比如生物制品验收评审指南中就说明，如果有新的适应症，可以引用之前批准的药理、药理、毒理信息，只要这些信息没有改变。 。
当然，不同规格可以共用一套申请材料，但是正如我刚才所说，可能有一些不在规格范围之内，比如其他一些带有复溶稀释剂的特殊品种，可能需要提交S部分信息分开，但它是一套完整的CTD文件。
5. 中国的Part 3.2.R包括哪些内容？
刚才视频中我也提到了3.2.R部分，在新方法的配套文件、生物制品注册分类和申请数据要求中有详细介绍。还细化到R部分在临床试验应用和上市应用中的要求，如R.1工艺验证、R.2批次记录、R.3分析方法、验证报告、R.4稳定性图表、R.5就是可比性研究计划，R.6其他，根据不同的产品类型，R部分也有不同的要求，其他像R.6这样的生物仿制药的可比性研究可以放在这个地方。
6、委托研究还需要提供合同、资质等证明文件吗？海外的需要公证认证吗？如果需要，在哪一章？
这一点在模块1委托研究的相关证明文件中已有明确规定。与2019年模块1文件相比，我们版本的模块1文件取消了外包合同的要求，所以对于这个真实性和合规性，申请人需要这是你自己的责任；对于资质证明文件，我们进行非临床安全评价试验的研究机构需要提交符合GLP的证明文件。本节不需要公证。
7、如果只申报制剂，是否所有原料信息都需要按照2.3.s填写？比如工艺研究、稳定性，可以写成不适用吗？对于不需要临床实践的项目，是不是整个模块5都写“不适用”，还是按照每个标题写，单独写“不适用”？
对于细粒度文件中不适用的，可以直接声明不适用；对于临床试验来说， 5实际上是没有报告的，这时候你可以直接声明 5不适用。无需列出每个项目并带有副标题。列出并填写不适用，其方案和研究者手册在模块1文件中提交
8、一致性评价材料是否需要以M4方式提交？
一致性评价相关申请材料要求仍参照120号公告的要求。一致性评价在上市后重新评价，不属于注册申请范围。
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