在之前的文章中，笔者梳理过创新药的研发流程。文章传送门：开发者必读：梳理创新药研发全流程。这次我来梳理一下小分子药物的研发流程。
小分子药物是指化学合成的小分子活性物质。与生物大分子药物相比，小分子药物具有许多优点，例如尺寸更小。小分子药物由于其结构紧凑，一般可以很容易地穿透细胞膜，几乎可以到达体内的任何靶点，并且可以制成易于被人体吸收的各种剂型，特别是口服制剂。
口服给药是最简单的自我给药方法，患者接受率最高，并为患者提供更大的剂量灵活性。但生物大分子药物（多肽、蛋白质等）很难制成口服制剂。其中大多数只能通过注射或其他非口服途径给药。这是因为这些药物如果通过口服途径给药，会导致药物吸收不良而进入体内。血液中循环的药物浓度非常低。
造成这种现象的主要原因有两个：
1、高分子药物在消化道内易被消化酶水解；
2、大分子药物渗透性差，难以通过肠壁吸收。
相比之下，小分子药物作为传统形式的药物，有着不可替代的优势，因其相对成熟的研发技术而受到各研发公司的青睐。下面小编就带领大家了解一下小分子药物及其研发流程，希望对大家的日常工作有所帮助。
小分子药物研发流程示意图：
新化学实体的发现
新，NCE
当代新药化学实体发现的首要任务是确定药物的靶点。这实际上是一切工作的出发点。只有研究人员确定了药物的作用靶点，后续的所有工作才能有基础进行。一般来说，一旦发现新的药物作用靶点，往往会成为一系列新药发现的突破口。新的药物靶点对于药物研究和制药公司至关重要。甚至有“目标创造产业”的说法。
药物靶点发现的主要方法如下：
药物的靶点被发现后，需要对其靶点进行确认和验证。当药物的靶点得到验证和确认后，研究人员会根据靶点的空间结构设计一系列匹配的靶点。分子结构，它们被称为命中化合物（Hit）；
先导化合物（Hit）是经过一系列筛选和验证而获得的：先导化合物是指具有独特结构、具有一定活性或潜在活性的化合物。它一般具有新颖的化学结构，是现代新药研究的起点。由于其活性低、选择性低、药代动力学性质差或毒性高等缺点，可能无法直接开发为新药。然而，可以根据化合物的结构进行一系列的结构修饰或修饰。 ，获得符合治疗要求的新药。
先导化合物通常具有几个公认的特征：纯的单一化合物、类似药物的性质、可重复的药理活性、量效关系、通过特定机制的活性、化学可操作性以及进行化学修饰的空间和类似物的能力、合理的结构-活动关系等
先导化合物通过细胞活力和选择性筛选，并进一步完成药代动力学、各项毒性试验、安全性试验后，基本符合临床前候选化合物的标准。
临床前研究
临床前研究一般需要2-4年。此阶段的目的有两个：
1.评价药物的药理（药效学和药代动力学）和毒理（急性毒性、生殖毒性、致癌、致畸、致突变）作用，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄。这部分内容需要通过动物实验进行研究，其目的是确定药物的安全性和有效性。
2、进行生产工艺、质量控制及稳定性研究（该部分包括原料合成工艺、原料质量研究、原料稳定性研究、制剂研究、辅料研究、制剂稳定性研究等）有的内容需要在GMP环境下研究，有的则不需要。
临床研究应用
新药、IND
化合物通过临床前研究后，需要向 FDA 提交研究性新药申请 (IND)，以便该化合物可以用于人体试验。
临床研究新药申请需要提供既往试验的材料，以及计划进行临床试验的地点、人员和方式、新化合物的结构、给药方式、发现的任何毒性的说明动物试验和化合物的制造。生产状况。
所有临床计划必须经过伦理审查委员会（IRB）的审查和批准，临床试验过程和结果必须每年向FDA和IRB报告一次。在美国，如果FDA在提交后30天内没有拒绝该申请，则该新药临床研究申请被视为有效，可以进行人体试验。在中国，需要获得NMPA的正式批准才能进入临床实践。
临床研究
药物临床研究一般需要3-7年，分为四个阶段：
其中，I期临床试验（1）是首次将药物应用于人体的研究。其主要目的是安全研究。测试人群为正常人群，通常为20-100例；
II期临床试验的主要目的是进行有效性研究，给药对象是患者，通常为100-500例；
III期临床试验的主要目的是确认II期临床研究的结果。这一阶段的研究会增加受试者数量，一般为1000-5000人；
IV期临床试验是加强药物上市后实际应用过程中的测试，在更广泛、更长期的实际应用中继续检验疗效和不良反应。
I-III期临床研究在整个药物开发过程中至关重要。下面小编就简单介绍一下这部分内容。
我们所了解的临床I-III期研究是传统的临床试验阶段划分。但随着药物研究的发展，研发人员有了新的临床研究分工。例如，II期分为IIa和IIa。 IIb，这是因为有时一个设计无法完成所需的探索，所以设计成两次探索，所以分为IIa和IIb。例如，IIa期探索不同的剂量，IIb期探索不同的治疗疗程。
后来，一些研发工作者提出了0期研究的概念。后来提出0/I期为早期临床研究，IIa期为中期临床研究，IIb、III期为后期临床研究。这一阶段的临床研究很大程度上是基于肿瘤药物的研发。
所以这里我们必须明确，分期的一端是研发目的，另一端是相应的设计框架。事实上，无论如何分期，目的都是为了明确每个阶段的研发任务并达到相应的研发目的，从而顺利推进药物研发进程。
新药申请
新药、新药申请
申请新药的第一步是准备申请材料，申请材料由5大模块组成：
1.行政监管信息；
2. 概述：药品质量、非临床和临床试验的高度概述；
3、药品质量的详细说明；
4、非临床研究报告；
5.临床研究报告。
准备好申请材料后，即可正式提交NDA。一个新药申请需要一系列手续，远比新药临床研究申请（New Drug，IND）繁琐。
有几个特殊的申请程序我们都需要了解。了解了它们之后，我们就可以评估我们正在研究的新药是否属于以下几项。如果是的话，提前恭喜，会优先审核的~
优先审查 ( )
适用于与已上市药品相比能够显着改善疾病治疗、诊断或预防效果的药品，将优先进行NDA审查。
加速审核 ( )
对于用于治疗严重或危及生命的疾病的药物，有合理的、可测量的“替代焦点”，即药物预期治疗效果的指标，应修改审评标准，设置“替代终点”用于审查。
快速通道
对于用于治疗严重或危及生命的疾病且有可能满足未满足的临床医疗需求的药物，需要早期干预、密切沟通、分阶段提交申请材料。
获准上市
药物研发的初衷是为了治疗疾病，让患者摆脱痛苦的纠缠。一种药物只有历经重重艰难险阻，最终获批上市，才能进入大众视野。一种药物有用没用，不是研发人员决定的。最终决定权是患者。
那么人们真的认为一种药物一旦获批上市就算成功了吗？事实上，一种新药的批准并不是一项研究的结束，而只是另一项研究的开始。
IV期临床试验
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上面我们已经提到，新药上市后的研究是临床IV期研究。现阶段需要持续监测其疗效和不良反应。药品监管部门根据现阶段监测结果要求修改药品说明书。
这个阶段还需要研究药物的配伍与使用、用药禁忌等，如果在这个阶段发现批准上市的药物有严重的不良反应，该药物也可能面临下架的风险从货架上。在此期间，新药持有者还必须定期向药品监管部门提交相关信息，包括药品的副作用和质量管理记录。药品上市后4-10年一般需要重新批准。目的是审查 NDA 的有效性和安全性。
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